Guida galattica per autostoppisti

In un preambolo, allo spettatore del film viene rivelato che i delfini sono creature più intelligenti dell'uomo, che avevano previsto la distruzione della Terra e da sempre hanno cercato di avvertire gli umani dell'imminente fine, ma i loro messaggi venivano interpretati solo come giochi acquatici. Prima di abbandonare la Terra con i loro mezzi, i delfini eseguirono un grande numero che divertì gli uomini, ma che a loro insaputa significava: "Addio e grazie per tutto il pesce".

Nel giorno della distruzione, giovedì, il protagonista, Arthur Dent (Martin Freeman), scopre che alcune ruspe stanno per demolirgli la casa per fare spazio a una nuova superstrada. Arriva dunque il suo vecchio amico Ford Prefect (Mos Def), che aveva conosciuto salvandolo da un investimento per strada. Ford lo porta al pub e rivela di essere un extraterrestre proveniente da un pianeta nei pressi di Betelgeuse e che lavora come giornalista alla scrittura de La guida galattica per autostoppisti, un manuale universale per i viaggiatori spaziali. Usciti dal pub, Arthur scopre che la sua casa è stata demolita ma, alzando gli occhi verso cielo, vede le gigantesche navi aliene giunte a demolire l'intero pianeta.

Mentre i due protagonisti si mettono in salvo facendosi dare clandestinamente un passaggio da una di queste astronavi, la Terra viene distrutta. I comandanti della nave e gli artefici della demolizione sono i Vogon, dei prepotenti e sgradevoli burocrati spaziali che hanno distrutto la Terra per dare spazio alla costruzione di una superstrada galattica che passerà per il Sistema Solare. Il capo della Flotta Costruzioni Vogon, il prostetnico Vogon Jeltz, cattura i protagonisti e dopo averli torturato costringendoli ad ascoltare le sue poesie Vogon (ritenute al terzo posto fra le peggiori dell'Universo), ordina di buttarli fuori nel vuoto spaziale. Con molta fortuna però, i due vengono tratti in salvo a bordo della navetta spaziale Cuore d'Oro. Qui incontrano Zaphod Beeblebrox (Sam Rockwell), l'attuale Presidente della Galassia, la sua compagna terrestre Tricia McMillan, Marvin (un robot profondamente depresso), e il computer di bordo Eddie, che invece è sempre allegro.

Zaphod spiega di aver rubato il Cuore d'Oro durante la sua inaugurazione perché è la prima astronave funzionante a "improbabilità infinita" (una velocità maggiore di quella della luce), quindi la vuole usare per trovare il leggendario pianeta Magrathea, sul quale crede di poter trovare la domanda sulla vita, sull'universo e tutto quanto. Infatti sette milioni di anni e mezzo prima fu costruito un supercomputer chiamato Pensiero Profondo, progettato per rispondere a tale domanda. Dopo secoli di attesa il computer diede come risposta "42", affermando di aver dato tale risultato sostenendo che coloro che gli rivolsero la domanda "non conoscevano la vera domanda".

Il Cuore d'Oro si ritrova erroneamente sul pianeta Viltvodle VI, dove vivono gli Jartravartid, una popolazione aliena che adora il "Grande Ciaparche Verde", una divinità che avrebbe creato l'universo da un suo starnuto. Qui abita anche Humma Kavula (John Malkovich), un sacerdote locale, nonché sfidante di Zaphod alle elezioni presidenziali galattiche. Questo, scoprendo la intenzioni di Zaphod, gli prende in ostaggio la seconda testa e ordina ai protagonisti di avere l'Arma a "punto di vista" (un simil-fucile, creato da Pensiero Profondo, che causa in chi viene colpito dal suo fascio d'energia un'irrefrenabile pulsione a comprendere e condividere totalmente le ragioni, i bisogni - il punto di vista - di chi ha azionato l'arma contro di lui). Mentre partono dal pianeta però, Trillian viene catturata dai Vogon, così Arthur e il resto del gruppo è costretto ad aspettare lunghe file e comporre la loro trafila burocratica per salvarla. Durante questa disavventura si scopre che è stato Zaphod a permettere la distruzione della Terra firmando il permesso di demolirla perché convinto che i vogon gli avessero chiesto l'autografo.

Nonostante la salvezza di Trillian il Cuore d'Oro viene preso di mira dalle navi Vogon sotto il comando di Questular Rontok (Anna Chancellor), la Vicepresidente della Galassia che sta cercando di salvare Zaphod da sé stesso. Quando giungono finalmente a Magrathea due missili vengono lanciati verso il Cuore d'Oro, ma Arthur riesce a salvare tutti attivando di nuovo l'improbabilità infinita, che trasforma i due missili in un Capodoglio e un vaso di petunie. Sul pianeta, Zaphod, Ford e Trillian giungono su una zona circolare dove Zaphod e Trillian entrano in un portale per raggiungere Pensiero Profondo. Rivedendo la scena della rivelazione 42, scoprono che Pensiero Profondo aveva creato un altro computer progettato per formulare la domanda, che a sorpresa di tutti è la Terra. Quando trovano l'Arma a punto di vista, Trillian spara a Zaphod per fargli capire come si sente circa la distruzione del pianeta natale, tra l'altro però, scopre di essere perdutamente innamorata di Arthur.

Nel frattempo Arthur, rimasto in compagnia di Marvin, incontra il vecchio magratheano Slartibartfast (Bill Nighy), che porta Arthur con sé mostrandogli la costruzione di un nuovo pianeta Terra. All'interno della casa ricostruita di Arthur incontrano il resto del gruppo, che stanno mangiando un ricco banchetto offerto dagli esseri Pandimensionali, che assomigliano a una coppia di topi. Questi spiegano ad Arthur che i Vogon hanno distrutto la Terra proprio quando la domanda stava per essere formulata e seccati dal fatto di dover ricominciare tutto da capo, immobilizzano Arthur perché è un puro terrestre sopravvissuto e quindi componente del computer per la domanda, gli vogliono aprire il cervello, convinti che la contenga. Arthur riesce a liberarsi e uccide i due topi, per poi uscire dall'abitazione con gli altri, solo per scoprire di essere circondato dai Vogon, che aprono il fuoco. Marvin viene colpito in testa, ma riesce lo stesso a sconfiggere i Vogon investendoli con un getto dell'Arma a punto di vista, e quindi gettandoli tutti in una profonda depressione.

Mentre i Vogon vengono portati via, Questular si riunisce a Zaphod con il resto del gruppo. Arthur decide di partire con Trillian e gli altri a bordo del Cuore d'Oro per esplorare lo spazio, quindi permette a Slartibartfast di finalizzare la nuova Terra senza di lui. Nel finale il gruppo decide di festeggiare andando a mangiare al Ristorante al termine dell'Universo partendo a tutta velocità improbabile nello spazio mentre Marvin li informa che stanno andando nella direzione sbagliata.