Fratello, dove sei?

Mississippi, fine anni trenta. Everett Ulysses McGill (George Clooney), Delmar O'Donnell (Tim Blake Nelson) e Pete Hogwallop (John Turturro) sono tre galeotti appena evasi dai lavori forzati. Pete è un manigoldo con pochi scrupoli e abbastanza aggressivo, Delmar "Del" invece è piuttosto tonto e si fa guidare dagli altri due; l'unico con un po' di buon senso e intelligenza è Everett, il quale ha una buona parlantina ma in sostanza è piuttosto mellifluo ed imbranato. Sotto la sua guida, i tre sono alla ricerca del tesoro da un milione di dollari, frutto della rapina ad un furgone blindato, nascosti da Everett nei pressi di un fiume sul quale si sta costruendo una diga. I due hanno solo quattro giorni per recuperare il tesoro, prima che chiudano la diga ed il fiume diventi un lago. Durante il loro avventuroso viaggio attraverso l'America rurale della grande crisi, i tre incontreranno una variopinta galleria di personaggi.

All'inizio della fuga, chiedono un passaggio ad un vagabondo cieco che rivela loro il futuro. Si fermano poi a casa di un cugino di Pete per liberarsi dalle catene e ripulirsi. Durante la notte, però, vengono sorpresi e circondati dalla polizia: il cugino li ha denunciati per intascare i soldi della taglia. Per una fortunata coincidenza riescono a scappare a bordo di un'auto, ma la loro corsa dura poco. Fermandosi in un bosco al limitare di un lago, si ritrovano nel bel mezzo di una processione di cristiani pronti a ricevere il battesimo nelle acque del lago. Convinti di poter espiare le proprie colpe, Delmar e Pete si gettano nell'acqua, mentre Everett non si lascia ingannare da quelle che lui chiama "schiocche superstizioni". Dopo aver venduto l'orologio del cugino di Pete per proseguire il viaggio in auto, danno un passaggio a Tommy Johnson (Chris Thomas King), un chitarrista di colore che ha venduto l'anima al diavolo (proprio come Robert Johnson, secondo la leggenda) Tommy dice di essere diretto ad una piccola e sperduta stazione radiofonica, dove se hai una bella canzone puoi inciderla e mandarla alla radio per una discreta somma. Fiutando l'occasione, Everett e gli altri tre si spacciano per una band di colore, i "Soggy bottom boys" sfruttando il fatto che il direttore della stazione è cieco. Grazie all'accompagnamento di Tommy e a un'improvvisata canzone di Everett sulla storia della sua vita, la canzone suona orecchiabile e i quattro intascano la somma pattuita. Quella sera la polizia trova il loro nascondiglio e così sono costretti a fuggire, salutando Tommy. Di nuovo appiedati, si imbattono nell'eccentrico rapinatore di banche George "Babyface" Nelson (Michael Badalucco) . Lo aiuteranno a fuggire dalla polizia e a derubare un'altra banca, ma dopodiché George, improvvisamente demoralizzato, lascierà loro tutti i soldi del bottino e se ne andrà. Nello stesso momento, mentre è in corso la campagna elettorale per decidere il nuovo governatore del Mississippi, la canzone dei Soggy bottom boys spopola nell'intero stato, ma nessuno riesce a trovare la misteriosa band. Passando vicino ad un fiume, Everett Pete e Del rimangono folgorati da tre "sirene" che li seducono. La mattina dopo Pete è sparito: in realtà le donne lo hanno legato e conseganto alla polizia, dove viene torturato e rimesso ai lavori forzati.

Nel frattempo Everett e Delmar incontrano in un ristorante un venditore di Bibbie cieco da un occhio- alias Polifemo -, che si rivela un truffatore e rapinatore. Arrivano infine in una città dove sta facendo propaganda il leader della riforma, Homer Stokes (Wayne Duvall), avversario del governatore in carica Pappy O'Daniel (Charles Durning) . Per puro caso Everett vede e riconosce tre delle sue figlie, ma da queste scopre un'imbarazzante verità: la moglie, Penelope "Penny" ha detto alle bambine che il padre è morto, dopodiché ha divorziato ed ora è pronta a sposare un altro uomo. Colpito dalla gelosia, Everett va alla ricerca della moglie, e senza tanti convenevoli le chiede di tornare con lui ma lei rifiuta, definendolo "non affidabile" e volendo un futuro per le loro sei figlie. Subito dopo Everett ha uno scontro con il nuovo fidanzato di Penny, ma quando si viene alle mani Everett soccombe e viene definitivamente ripudiato. Più tardi, mentre Everett e Del sono in un cinema, nella sala entrano dei detenuti cui è concesso di guardare la pellicola. Tra loro c'è anche Pete, che gli intima di non andare a cercare il tesoro per nessun motivo.

Quella notte stessa i due liberano Pete, il quale però racconta di aver confessato tutto alla polizia sotto tortura. Ora sanno dov'è il tesoro e stanno tendendo un'imboscata. A questo punto Everett rivela che il tesoro non esiste: si trattava di un'invenzione per incitare i due compagni ad aiutarlo ad evadere, così da impedire le seconde nozze dell'ex moglie.

Mentre Pete, furibondo, litiga con Everett, a pochi passi da loro si sta svolgendo una cerimonia del Ku Klux Klan, che per "purificare la razza" vuole impiccare un un ragazzo di colore, questi è proprio Tommy Johnson. I tre irrompono e salvano il chitarrista dal linciaggio, mentre il leader del clan si scopre essere il candidato governatore Homer Stokes. Dopodiché tornano in città dove si intrufolano sul palco di una manifestazione, poiché Everett uole tentare ancora una volta di parlare a sua moglie. Inaspettatamente, grazie alla loro ormai famosa canzone "I'm a Man in a constant sorrow" vengono acclamati dalla folla come idoli della musica folk. Ma sono subito riconosciuti da Stokes, che li accusa davanti a tutti di essere galeotti, peccatori, assassini e "incroci", ma ottiene solo una serie di fischi dalla gente. Questa figuraccia generale viene sfruttata da Pappy O'Daniel, che immediatamente simpatizza per la nascente band, nominandola suo braccio destro musicale. Non c'è bisogno di dire che i quattro ottengono l'assoluzione di tutte le loro condanne dal confermato governatore del Mississippi.

Così ora Everett ha un impiego stabile e si riappacifica con la moglie. Manca ancora una cosa: la fede nuziale con cui celebrare di nuovo le nozze tra Everett e Penelope. Così i quattro si mettono di nuovo in marcia verso la vecchia casetta sul fiume di Everett, per ritrovare l'anello, ma hanno una brutta sorpresa: ad aspettarli c'è lo spietato poliziotto che li stava inseguendo, il quale li conduce alla forca. Dopo una disperata preghiera di Everett, quasi per miracolo l'acqua scorre sotto i loro piedi, e un attimo dopo una cascata d'acqua li travolge. La famosa diga, infatti, ha fatto tracimare il fiume e così ora Pete, Delmar e Tommy sono salvi e liberi, mentre Everett può finalmente tornare all'amore della sua famiglia.